作者：方涛之
在过去一段时间里，关于PD-1的争议从来没有停过。有人说PD-1没有未来；也有人说PD-1是免疫治疗的基石，依然值得入局。
关于PD-1的未来如何，这个答案交给时间来回答，毕竟时间最公平公正。回到当前，大部分药企倾向于认可后一观点。
尽管竞争格局已定，K药、O药牢牢把持着市场。但后来者依然有所想法：联合疗法层出不穷。
比如再生元。2018年9月其PD-1产品Libtayo获批上市，但销量一直不佳。
2020年、2021年Libtayo销售额分别为0.73亿美元、1.42亿美元。尽管增速不错，但同期，K药销售额高达143.8亿美元、171亿美元。
可以说，K药之下不长草。为了避开K药锋芒，再生元选择了联合疗法的道路。
就在3月8日，BioNTech宣布扩大与再生元的战略合作，以推进公司的 FixVac候选药物 BNT116（mRNA肿瘤疫苗）与Libtayo的联合应用，直捣K药大本营——将开启一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床。
看起来，再生元希望借助BNT116在肺癌领域与K药一较高下。结果究竟如何？当前谁也无法知晓。
但贵在尝试。毕竟，这是后来者逆袭的唯一选择。
肿瘤杀伤力“爆棚”，
mRNA+PD-1潜力初显
BNT116是BioNTech基于其FixVac平台开发的一款mRNA肿瘤疫苗。
没错，mRNA疫苗不仅能用来做新冠疫苗，还能用来做肿瘤疫苗。实际上，mRNA疫苗最初就是为肿瘤疫苗而生的，只不过新冠疫情的出现让mRNA疫苗技术提前发光发热了。
那么，mRNA疫苗是如何在肿瘤中发挥作用的呢？
大家都知道，肿瘤的发生是由于基因突变导致癌细胞无限增殖，在这一过程中，癌细胞所独有的抗原也随之出现。
由于这类抗原只存在于癌细胞，而不存在于正常细胞中，因而成了对付癌细胞最好的靶标。但“狡猾”的癌细胞为了隐藏自己，会把肿瘤抗原的水平调低，以躲避人体免疫系统的监控。
而mRNA疫苗的作用就是，将编码肿瘤抗原的氨基酸序列通过mRNA送入人体，通过人体的蛋白质合成系统合成特异性抗原蛋白。
这样就会使得肿瘤抗原水平提升，人体的免疫系统就很容易发现肿瘤抗原，并对它进行攻击。
Libtayo则是再生元的一款PD-1单抗产品。
PD-1单抗大家并不陌生。PD-1抑制剂能够能阻止PD-1和PD-L1的结合，使得T细胞火力全开，抓住逃逸的肿瘤细胞。
那么二者的结合后会碰撞出什么样的火花？简单来说，PD-1负责全力杀伤肿瘤细胞，mRNA疫苗负责暴露肿瘤细胞的位置。
从理论上看，这是一对完美的搭档。在临床中，这种搭配也初步展示出强大的肿瘤杀伤效果。
此前Moderna的肿瘤疫苗就与K药进行了联合对抗肿瘤的临床试验。
在2020年公布的临床数据中，mRNA-4157与K药联用，在治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的1期临床试验中，达到50%的总缓解率（ORR）和9.8个月的中位无进展生存期（mPFS）。
虽然未进行头对头试验，但此前K药单药治疗HNSCC的ORR为14.6%，mPFS为2.0个月。数据远不及联合用药的效果。
而BioNtech与Moderna同为mRNA疫苗先驱，这或许是再生元与之合作的重要原因。更重要的是，它们瞄准的是晚期非小细胞肺癌。
PD-1领域有着得肺癌者得天下一说。mRNA+PD-1能否在肺癌领域战胜K药尚不好说。但对再生元来说，这显然是后来者突围的不二之选。
1+1>2，联合疗法成为后来者突围关键
PD-1/PD-L1单抗的出现，成功将癌症治疗带入了一个全新的领域。
但不能忽视的一点是，PD-L/PD-L1一直以来都存在着低响应率的问题，单药有效率仅为20%-30%。
主要原因在于，狡猾的肿瘤并不只有一种免疫逃逸的方式，除了PD-1通路，其还可以通过TGF-β（转化生长因子-β）、TIM-3等多渠道进行免疫逃逸。
PD-L1/PD-1与其他药物的联用，则会使得这一问题迎刃而解。面对K药、O药等强者在PD-1单药领域的统治力，众多药企将潜在效果更优的联合疗法当作突围的关键。
事实上，mRNA癌症疫苗与PD-L1/PD-1PD-1的联用只是众多联合疗法之一。
在一项研究中的数据显示，2017至2019年中启动的PD-1/PD-L1 抑制剂的新的联合方案研究中，PD-L1/PD-1能与化疗、CTLA-4抑制剂、VEGF受体等多种药物进行联合疗法。
并且，在不少联合疗法中，PD-L1/PD-1抑制剂联合疗法都发挥出1+1＞2的效果。
就拿PD-1与抗血管生成药物（VEGF）来说，在PD-1与VEGF联合治疗晚期肝癌的早期临床试验就展现出较好的治疗效果。
2021年1月，根据罗氏最新提供的临床III期IMbrave150研究数据：
罗氏的“阿替利珠+贝伐珠”的疗法，已成功击溃一线疗法索拉非尼。在头对头临床试验中，前者相比索拉非尼，显著延长了中国患者的总生存期（24个月VS 11.4个月）；患者的一年生存率提高至67.2%，索拉非尼则为54.6%；使肝细胞癌死亡风险降低34%。
临床数据出炉后，阿替利珠+贝伐珠疗法成为了NCCN指南中，晚期肝癌唯一的一线治疗优选方案。这也意味着，肝癌领域PD-1单药治疗模式被彻底推翻，联合疗法成功上位。
除了强强联合，PD-1还能“妙手回春”。
在TIGIT单抗身上，PD-1联合疗法就展示出化腐朽为神奇的力量。TIGIT单抗单药效果并不好，但在与PD-1联用后，展示出不错的效果。
根据临床数据，在PD-L1与PD-L1+TIGIT的试验组中，ORR（客观缓解率）分别为24.1% VS 69%，mPFS（中位无进展生存期）分别为4.1个月VS 16.6个月，DOR（中位缓解持续时间）为8.2个月VS 15.7个月，安全性方面两组差异较小，联用效果可观。
也正是因为与多种药物联合使用都能发挥出1+1＞2的效果，PD-L1/PD-1也被视为免疫疗法的基石。
PD-（L）1依然值得拥有
围绕着PD-L1/PD-1的争论从来没有停歇过。在赛道内卷、入局者增多的情况下，悲观者甚至认为PD-L1/PD-1没有未来。
但事实，对于PD-L1/PD-1大可不必如此悲观。
放眼全球，PD-L1/PD-1赛道内卷已是不争的事实。在这种情况下，为什么仍有药企继续投身于PD-1的研发，难道是飞蛾扑火吗？
当然不是。虽然如今的PD-L1/PD-1“钞能力”日渐黯淡，已经很难再将药企由Biotech推向Biopharma。但对于想要布局肿瘤的药企来说，即便知道PD-L1/PD-1不赚钱，也要硬着头皮把药物研发出来。
因为它们不能没有PD-L1/PD-1。
一方面，PD-L1/PD-1与药物联用的效果不可忽视。
PD-L1/PD-1与药物联用的效果上文我们已经提过，除了效果更强，PD-L1/PD-1还有着化腐为神奇的效果，对于一些几乎要被放弃的靶点而言，与PD-1联用后，也展现出1+1＞2的效果。
另一方面，PD-1本身是一个泛癌种靶点，这使得PD-1多癌种有效，商业空间更大。
在《Journal of Hematology & Oncology》的一篇研究中提到，截至2020年底，处于临床试验的PD-1就已经覆盖了24个不同癌种，其中非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌和黑色素瘤是布局最多的几种癌种。
PD-L1/PD-1的广谱抗癌作用以及与其他药物联用的潜力决定了，PD-1将成为肿瘤免疫疗法的基石。
因而，药企未来想在肿瘤领域分一杯羹，那么在药企免疫治疗的工具箱中，就不能没有PD-1这个工具。
PD-L1/PD-1的重要性也体现在PD-L1/PD-1药物的license out上，不仅国内需要PD-1，海外同样需要PD-L1/PD-1。
根据医药魔方NextPharma数据库，截至2021年11月，已经公开披露的、由国内药企license out的PD-L1/PD-1项目就有13个。
看起来，无论国内还是国外，PD-L1/PD-1都将是药企标配。
而未来随着新靶点和新技术的出现，PD-1或许还将在内卷之下开辟出另一条道路。总之，如今说PD-1没有未来，或许为时尚早。
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